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韓家淮課題組利用質譜技術闡明ROS促進程序性細胞壞死的分子機制

2月8日,國際知名學術刊物Nature Communications在線發表了韓家淮教授課題組的最新研究成果“RIP1 Autophosphorylation Is Promoted by Mitochondrial ROS and Is Essential for RIP3 Recruitment into Necrosome”,揭示了活性氧簇(ROS)通過直接特異地氧化受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸激酶1(RIP1)上的三個關鍵的半胱氨酸,進而特異地增強RIP1在S161上的自磷酸化,從而促進壞死小體的形成和程序性細胞壞死的發生。

程序性細胞壞死是一種高度受調控的細胞死亡方式,它參與到機體的多種病理過程中,因而受到學術界的廣泛關注,比如細菌和病毒感染,或者動脈粥樣硬化等無菌損傷導致的炎性病變。程序性細胞壞死在生理病理上的重要性決定了它在調控上的複雜性。因此,儘管關於它的機制研究被頻繁報道,仍然有許多重要的科學問題尚未解決。其中,線粒體ROS在程序性細胞壞死中的作用和分子機制,是近20年內該領域一個長期存在且有爭議的問題。另一個長期存在的問題是,RIP1作爲程序性壞死通路上的核心蛋白,它的激酶活性是行使功能所必需的,但是RIP1的激酶活性在程序性細胞壞死中起了什麼樣的作用仍然未知。

韓家淮教授課題組的這項研究表明,這兩個科學問題是相關聯的。研究人員利用質譜技術首次證實,RIP1通過其上的三個關鍵的半胱氨酸(C257,C268和C586)直接接受ROS的氧化調控,進而增強激酶活性,發生第161位絲氨酸(S161)的自磷酸化。他們證實了RIP1的激酶活性在程序性細胞壞死中的主要功能是自磷酸化S161,且S161就是人們長期尋找的RIP1上與壞死相關的功能性磷酸化位點。壞死小體的形成是程序性細胞壞死發生的必要複合物,而S161的磷酸化是RIP1有效募集RIP3形成有功能的壞死小體所必需的。由於ROS的產生依賴於壞死小體裏的RIP3的功能,因此ROS介導了程序性壞死通路里的正反饋調控。

韓家淮教授課題組的研究闡明瞭ROS促進程序性細胞壞死的分子機制,回答了領域內長期存在的兩個科學問題,對全面解析程序性壞死機制並協助疾病治療具有重要意義。

張熒熒和蘇晟爲該論文的共同第一作者。該項研究得到了973計劃和國家自然科學基金委員會重點和重大研究計劃項目的經費支持。